ROH (Runs of Homozygosity)

Goal

1. ROH가 무엇인지 알아보기
2. ROH의 발생 원인과 의미 해석하기

 

ROH란?

유전체 분석에서 들어볼 수 있는 ROH(Runs of Homozygosity)는 말 그대로 “연속된 동형접합(homozygous) 구간”이다. 염색체는 쌍으로 이루어져 있는데 두쪽이 다 (AA 또는 aa 같이) 같은 allele을 가진 구간이 연속으로 발생한 특정 영역인 것이다. 짧은 ROH는 일반 인구에서도 흔하지만, Mb 단위 이상의 긴 ROH는 특별한 유전적 배경을 시사할 수 있다. 염색체가 원래는 하나는 아빠에게서 오고 하나는 엄마에게서 오기 때문에, 긴 구간이 homozygous 한 것은 무작위로 발생한 경우가 아닌 어떠한 유전적 이벤트가 발생했을 가능성이 크다. 그래서 Mb 단위 이상의 ROH는 질병 진단과 가족력 해석까지 연결되는 중요한 고려사항이다. 

 

ROH가 발생하는 이유

ROH가 길고 뚜렷하게 나타나는 이유는 크게 두 가지로 설명될 수 있다:

 

1. 근친혼/혈연 관계(자동접합, autozygosity)로 인해 같은 조상에게서 물려받은 유전체 조각이 겹치는 경우 (e.g. 엄마랑 아빠  가 가족 관계인 경우 공통 조상에게서 유전된 일부 유전체 조각(identical-by-descent (IBD) segment)이 각 부모에게서 자식에게 간 경우)

 

2. UPD(uniparental disomy, 부모 한쪽에서만 염색체를 받는 현상) 중에서도 특히 isodisomy처럼 한쪽 부모의 동일한 염색체 조각이 복제된 형태가 생길 때다. (반대로 uniparental heterodisomy인 경우는 한쪽 부모에게서 다른 염색체 두개를 받는 것인데 이 경우에는 ROH가 형성되지 않는다.)

 

ROH의 해석

ROH가 중요한 이유는 열성 병원성 변이(recessive pathogenic variant)가 homozygous 될 확률을 증가시키기 때문이다. ROH 안에 위치한 변이는 우연히 homozygous 하게 된 것이 아니라, 구조적으로 homozygous가 되기 쉬운 배경에서 나타났을 가능성이 크다. 또한 염색체 하나에 매우 큰 ROH가 집중될 경우 UPD 가능성을 의심하게 된다. 각인 유전자가 존재하는 특정 염색체의 경우 (imprinting) 질환이나, UPD isodisomy의 경우 열성 변이의 노출과 연결될 수 있어 임상적으로 중요한 의미를 가진다.

다만 ROH 해석에는 여러 함정이 존재한다. 예를 들어 coverage 부족이나 hemizygous deletion 같은 구조변이가 있을 경우 heterozygosity 처럼 보이지 않아 가짜 ROH처럼 보일 수 있다. 따라서 ROH를 신뢰하려면 단순히 길이만 기준으로 삼는 것이 아니라, 데이터 품질과 깊이, CNV 여부, 플랫폼 특성 등을 함께 고려해야 한다. 

 

ROH의 동의어

• Region of homozygosity
• Runs of homozygosity
• Loss of heterozygosity (LOH)

 

참고

http://www.sequenceontology.org/browser/current_release/term/SO:0001786